この記事で；
遺伝子変異が原因となる糖尿病で，MODY(Maturity-Onset Diabetes of the Young；若年発症成人型糖尿病)のことを調べました． 遺伝子のごくわずかな変異が原因なのですが，それが血糖値維持にかかわるものであっても，根本的な治療法がありません．
ただし，その中でもMODY2と呼ばれる遺伝性糖尿病は，グルコキナーゼの動作が障がいされてしまうもの(GCK-MODY)で，人により ほとんど無症状から重症になる場合もあり，実際の病態は多様です．
グルコキナーゼについては，下記の連載記事で みっちりと勉強してみましたが；
グルコキナーゼ[1]
グルコキナーゼ[2]
グルコキナーゼ[3] 解糖系とヘキソキナーゼ
グルコキナーゼ[4] ヘキソキナーゼのファミリーです
グルコキナーゼ[5] 速度計の目盛りがズレたら
グルコキナーゼ[6] 糖尿病ではどうなるのか
グルコキナーゼという酵素は，体内の血糖値が高いのか/低いのかを感知するセンサーの役目を果たしているようです． そして，グルコキナーゼの動作がおかしくなると，いわば車の速度計が壊れたようなもので，「血糖値の上下に応じてインスリンを分泌を制御する」という正しい応答ができなくなってしまいます．具体的には，血糖値が危険なほど上がっているのに，『まだ血糖値はそれほど高くない』と勘違いして，インスリン分泌が始まらない/遅れる などという現象です．
そこで，グルコキナーゼの感度を上げてやれば，糖尿病の治療薬になるのではないか，という考えから 「グルコキナーゼ活性化薬」が開発されました．具体的にはグルコキナーゼ酵素にとりついて，ツンツンと刺激してやると，グルコキナーゼの血糖値応答感度がすばらしく上がるというものです．
グルコキナーゼ活性化薬[1]
グルコキナーゼ活性化薬[2]
グルコキナーゼ活性化薬[3]グルコース恒常性
グルコキナーゼ活性化薬[4] 低血糖の時は寝ています
グルコキナーゼ活性化薬[5] う, 休めない
グルコキナーゼ活性化薬[6] バランスがとれた
グルコキナーゼ活性化薬[7] 最新情報
グルコキナーゼ活性化薬[8完] 今後の予測
この薬の効果はてきめんで，服用すると，まるでインスリンを注射したのかと思うほど 直ちに血糖値が低下する人もいました．グルコキナーゼを刺激すれば，血糖値は下げられるというアイデアは正しかったのです．
グルコキナーゼ活性化薬は，Rocheが開発したドルザグリアチン(Dorzagliatin)で，【一応】完成しました．【一応】と書いたのは，この薬には 実際の臨床治療に用いるには難しい点があったからです． それは
- [1] グルコキナーゼを常用していると，常に肝臓にグルコースが取り込まれるので，肝臓の処理能力をオーバーしてしまい，脂肪肝になりやすくなる．
- [2] グルコキナーゼをどれくらい活性化すればいいかは，個人差が大きく，薬の「匙加減」が難しい
という問題です． なのでPhase3試験で，十分な有効性は確認されたのですが，まだ実用化・市販には至っていません．
ところで，冒頭の遺伝性糖尿病 MODY2を思い出してください． MODY2は，遺伝的原因で，グルコキナーゼの活性が常に低いままなのです．だとすれば，
グルコキナーゼの活性を常時上げるグルコキナーゼ活性化薬＝ドルザグリアチンは，グルコキナーゼの活性が常時低下しているMODY2には ピッタリではないのか？
と考えられます．
実際 その通りでした．
MODY2の人は，膵臓のインスリン分泌能は まったく正常なのですが，ただ 遺伝子のわずかな変異のためにグルコキナーゼの感度が低く，血糖値が上がっても それを伝達できないのです． このMODY2(グルコキナーゼ-MODY)の人に，強力な糖尿病薬を次々と投与してみても 効果がなかったのですが，ドルザグリアチンを投与したら 直ちにHbA1cが低下したのです．
MODY2の発症機構，そして ドルザグリアチンの作用機構から考えて これはまったく整合しています．
MODY2には 無症状～軽症の人もいるので，実際には自分がMODY2だと知らない人も多いと思われます．遺伝子検査をしない限り 判明しませんからね． その人たちにとって，これは特効薬となる可能性を秘めています．
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