第66回日本糖尿病学会の感想[19] 一石三鳥

【この記事は第66回日本糖尿病学会年次学術集会を聴講したしらねのぞるばの手元メモを基にした感想です．聞きまちがい/見まちがいによる不正確な点があるかもしれませんが，ご容赦願います】

シンポジウム９『インクレチン研究の発展と新展開』の冒頭，Eli Lilly社の William Roell博士による講演が行われました．

講演のほとんどはチルゼパチド(『マンジャロ』)の紹介でした．ほぼこの記事で紹介した内容です．

ところが講演の最後のスライドは，現在Eli Lilly社で開発中の三重受容体活性化薬(トリプルアゴニスト:Triple Agonist)の紹介でした．
その内容はこの文献で詳述されています．

開発中の薬剤なのでまだ名称は付いていませんが，Code名：LY3437943という化合物です．動物実験(マウス)ですが，LY3437943の効果がよくまとめられています．

なお，動物実験だけではなく，人体での治験も開始されています．米国政府の臨床試験データベース：ClinicalTrials.gov を見ると，こう登録されています．

既に 2型糖尿病患者を対象とした第2相(Phase2)試験まで進んでいるようです．

試験自体は終了したようですが，その結果はまだ報告されていません．第2相試験の結果に問題がないと確認されれば，今後第3相試験に進めます．第3相試験でも効果が確認され，かつ致命的な副作用がなければ実用化されます．現在までの経過をみる限り，早ければ2～3年後に登場するでしょう．

LY3437943の作用は，この図で簡明に説明されています．

チルゼパチド(『マンジャロ』)は，GIPとGLP-1の2つの受容体を活性化する薬剤でしたが，LY3437943はそれに加えてなんとグルカゴン受容体まで活性化するというのです．３つの受容体を同時に活性化するので，三重受容体活性化薬(トリプルアゴニスト:Triple Agonist)です．

通常グルカゴンの作用についてはこう説明されています．

グルカゴンとはヒトの体の中で作られる、血液中の糖分（血糖値）を上げる強力なホルモンです。
慶應義塾大学病院医療・健康サイト KOMPAS

『糖尿病の薬なのに，血糖値を上げるグルコガンを活性化してどういうつもりだ，まるで逆ではないか』と思うでしょう．ところが結果を見ると以下の通りです．

動物実験ですが，投与量に比例して糖負荷試験での血糖値が低下しています．最大投与量ではほとんど血糖値の上昇がみられません．(グラフ右上は血糖値曲線のAUC)

しかも驚くのはLY3437943投与後のこの体重減少です．

なんとあのチルゼパチドよりも更に体重低下効果があります．元の体重から40%も減量するとは，動物実験だからこそこんなことができるのですが，すさまじいほどの体重減少です．

もちろんこの激しい体重減少は食欲低下による摂取カロリー減少がもたらしたものです．しかし．摂取カロリーと体重減少の推移を見るとこの通りで；

体重は4割近く減っているのに，摂取カロリーは2割ほどしか減っていないのです．つまり，『相対的には結構食べているのに，それ以上に痩せた』のです．

そこで消費カロリーを見るとこうです．

消費カロリーは，まったく減っていませんでした．相変わらずよく動いたのです．

餌から得るカロリーは20%減っただけなのに，体重は40%も減った．そして消費エネルギーは減っていない．では，この差のエネルギーはどこから来たのでしょうか．もちろんそれは体内の脂肪を燃やしたのです．この記事で述べたように；

グルカゴンは人体の「総合的エネルギー調節」を司っているので，摂取エネルギーと消費エネルギーにアンバランスが発生すると，体内の脂肪を燃やしてその差を補うのです．まちがいなくこれは LY3437943のグルカゴン受容体刺激の効果によるものでしょう．

「GIPやGLP-1受容体は活性化するけれども，グルカゴン受容体は活性化しないセマグルチド」と，「３つの受容体すべてを活性化するLY3437943」とで，体重減少効果に大きな差があることはそれで説明できます．

『グルカゴンは血糖値を上げる』これが定説でした．しかし，GIP，GLP-1が活性化した状態では，グルカゴンは強力にエネルギー消費を促進し，それによって血糖値を下げ体重も減らすのです．

定説・常識に従うことはもちろん間違ったことではありません．しかし，それは時としてあっさり逆転します．

正に『信ずるものはすくわれる』のです．すくわれるのは足元ですけどね．

[続く]