前回記事で，GLP-1受容体作動薬(＝GLP-1RA)は，インクレチンホルモンの一つであるGLP-1をCatchする受容体に作用することによって，膵臓β細胞でのインスリン増産を促進するという機構であることを見ました．
ただし GLP-1受容体に，本物のGLP-1が来たと錯覚してもらうには，GLP-1と全く同じ構造か 非常によく似た構造でなければなりません． つまり 本物のGLP-1と同様にペプチド(＝アミノ酸がつながったもの)でなければなりません． だからこそ 現在実用化されているGLP-1RAはすべてペプチドなのです．
ところがアミノ酸からできているペプチドは（タンパク質と同様に) 胃酸と消化酵素によってバラバラにされてしまう[★]ので，GLP-1RAを経口摂取しても効能を発揮できません． これが GLP-1RAのほとんどが注射薬になっている理由です． 例外的に経口摂取できるGLP-1RAもありますが(＝セマグルチド[商品名：リベルサス錠])，カプセルに内包されたGLP-1RAを胃酸から守るために 厳格な服用法を守る必要があります．つまり面倒です．
[★] 「胃酸と消化酵素によってバラバラにされてしまう」＝これはコラーゲンを服用しても，膝に届く前に分解されてしまうのと同じです．
GLP-1RAを「騙す」もう一つの方法
ところで，GLP－1RAの作用メカニズムを見ると，GLP－1受容体が用意しているポケット(細胞膜外ドメイン)にGLP-1がスッポリと収まると，GLP－1受容体が身をよじらせるように変形することが知られています(＝立体構造変化)
つまり，GLP-1受容体は，GLP-1がない時とある時では大きく形を変えるのです．
活性型ではGLP-1を捕まえるポケット(細胞外ドメイン；ECD =ExtraCellular Domain)の角度が大きく傾くのです．これは GLP-1を受容体に取り込むスペースを作るためでしょう．
ということは，本物のGLP-1ペプチドや，その類似構造ペプチドでなくとも，同じような構造変化を起こせるのであれば，どんな方法でもいいではないかと考えられます．
GLP-1受容体がGLP-1を捕捉すると，GLP-1の先端は 受容体の膜貫通構造部にまでズブリと到達して，膜貫通体を押し広げています．
そして この押し広げによって GLP-1受容体がモゾモゾと動き，構造変化が 細胞膜内にまで伝播することによって『GLP-1様，只今 到着しましたあ』という合図になるわけです．
非ペプチド型 GLP-1受容体作動薬
GLP-1受容体に うまく潜り込んで，上記のような構造変化を起こせる 種々の小さな化合物の探索が進められています．
微妙に構造が似ている化合物が並んでいますが，これらは 本物のGLP-1とは似ても似つかぬ形状なのに，GLP-1受容体をうまく「騙せる」ことが証明された化合物です．
例えば ファイザーが開発した 上図中の Danuglipronは，下図のように GLP-1受容体内部に深く潜り込んでいます．
なぜこのような構造の化合物が最適だと分かったのでしょうか？ それは インシリコ In Silico によって，コンピュータが自動探索してくれるからです． これもAI活用の一例ですね．
のめるんです
そして このような化合物を探索する 最大の理由は，これらは「ペプチドではない」＝「アミノ酸がつながったものではない」ので，胃酸や消化酵素によって分解されない，すなわち これらは
注射薬ではなく 経口服用できる GLP-1受容体作動薬を作れるかも
という可能性があるからです．
[続く]
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