11β-HSD1阻害薬[2] ストレスで登場

11β-HSD1とは

11β-HSD1阻害薬とは，11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素I(11β–HydroxySteroid Dehydrogenase type I；以下 11β-HSD1)に作用して，その作用を阻害する薬です．11β-HSD1は，人体内の肝臓，脂肪組織，膵島細胞，骨格筋，心筋，生殖腺，炎症細胞，脳 等々，多くの組織・細胞に存在しています． こういう形をしています．

11β-HSD1の2量体の3D画像です． 立体視ができる方は 2量体の間の大きな空隙部がみえるでしょう．基質はここに取り込まれるようです．

11β-HSD1の作用

11β-HSD1酵素は小胞体の表面を作業場所としており，その動作は下図の通りです．

不活性型のコルチゾンを活性型のコルチゾールに変換します．コルチゾンのケト基(青)をOH基(赤)に変えるので，これは還元反応です．したがって水素原子が必要になりますが，それは解糖系でも登場した 還元型NADH から奪い取ります．

一方 図にも示したように，上記の逆反応，すなわち 活性型のコルチゾールを不活性型のコルチゾンに戻すのが11β-HSD2です．

コルチゾールは，下垂体→視床下部→副腎皮質の指令にしたがって 副腎皮質で作られます(HPA軸)が，それ以外にも 不活性型のコルチゾンからも再生する経路があることになります． つまりコルチゾールが増加する経路は一つではないのです．

ではこうして作られた あるいは 再生されたコルチゾールは人体でどのような作用をしているのでしょうか．

コルチゾールの作用

コルチゾールとは『ストレスホルモン』という別名があります．ストレスがかかると分泌が増えるからです．

人体が生存の危機を感じた時に，とっさに対応してカツを入れる反応，すなわち すごい勢いで血糖値や血圧を上昇させます．血糖値の上昇は 糖新生をフル稼働させて行います．

コルチゾールの作用は精神面にも及びます． 眠気は吹き飛び，警戒心を強くし 時に攻撃的にさえなります．(これは，コルチゾールと同時に分泌されるアドレナリンなどの作用もあります)

これらの作用は人体に組み込まれたものなのですが，コルチゾールが過剰だと その副作用として，肥満・高血圧・糖尿病のリスクを高めます．

実際，大学で看護実践プログラムを学んでいる71人の健康な女性を対象に，12週間の授業＋試験期間中の 体重，BMI，唾液中コルチゾールの分泌量を測定したところ，ほとんどの参加者は12週間の間に体重が増加し、唾液中コルチゾールの分泌量が上昇したのです．

また遺伝的原因で コルチゾールが常に過剰分泌されるクッシング病(下垂体性ACTH分泌亢進症)では，特徴的な 体幹部のみの肥満がみられます．

もちろんコルチゾールが人体に備わっているのは，有害な作用を及ぼすためではありません． 怪我・病気などで体に炎症が発生した時に（これもストレスなので）強力に炎症を鎮めます． これが本来の役目なのです． 実際 コルチゾールは ステロイド薬剤の主成分としても使われています．

さらに『ストレスにより行動は活発化するので若者には いい刺激となるが，年寄には認知機能の低下を生むだけだ』 (Dodd 2022)とも言われています． トホホ．

そこで，必要以上にコルチゾールが分泌されないように 11β-HSD1の作用を適度に阻害してやれば，不活性型のコルチゾンから活性型のコルチゾールに変換される量は減るはずだから，結果として肥満・高血圧・高血糖，すなわちメタボ症候群が抑制できるはずだ，これが11β-HSD1阻害薬を開発する目的です．

やっと入口にたどりつきました．

[続く]