糖尿病と遺伝[7] 本命は未踏領域に？

ありふれた遺伝子変異

ヒトのゲノム全解析が進むにつれて，多数の『糖尿病に関連する遺伝子』が発見されてきたのに，それらをすべて合わせても 実際の糖尿病の遺伝率＝30%の内，10%程度しか説明できない．
これは 古典的遺伝学者だけでなく，分子遺伝学者にとっても『悪夢；Nightmare』でした．糖尿病の遺伝は DNA全解析によって解決する問題と思われていたからです．

ゲノム情報から糖尿病の遺伝原因を探索する方法は，糖尿病の人と正常人の間で それぞれDNA全体からSNP(★)を単純比較して，糖尿病の人に有意に多い変異があれば，それを『糖尿病に関連する遺伝子』というものです．たしかにこれでゾロゾロと見つかりました．しかしこれらは『ありふれた』『よく見られる』変異です．多い場合では，10人中4人がそのような変異を持っていることも珍しくありません．それらは糖尿病の人にも，糖尿病でない正常な人にも比較的多くみられるものであり，ただ糖尿病の人の方により多くみられたというだけです．そういう遺伝子を持っていれば必ず糖尿病になり，持っていなければ絶対に糖尿病にならない，というわけではありません．

(★)SNP = Single Nucleotide Polymorphism; 一塩基多型
たとえば 正常なDNAの塩基配列がこうだったとして，

その中の1つだけが他の塩基に変わっていれば，ここに SNPがあることになります．
多くの場合，このような小さな変異があっても，DNAの機能には支障は起こらず，外的形質には変化は生じません．

非常に稀な遺伝子

そういう『ありふれた』変異とは対照的なのが，以前にも触れたMODYの遺伝子です．この遺伝子に変異があれば，100%MODYになり，持っていなければ 絶対にMODYになりません．

発見頻度と遺伝率

ここで；

縦軸＝遺伝率(遺伝因子による発症効果の強度）
横軸＝集団で見出される頻度

として，現在知られている 糖尿病の遺伝子をプロットするとこうなります．

MODYは非常に稀ですが(=1～数万人に一人），それを持っていれば確実にMODYが発症します[図；左上]．

逆に 今までに発見されている『2型糖尿病に関連する遺伝子変異』は，珍しいものではなく，極端な場合は３人に１人くらいにみられます．そしてそれらを持っている人と持っていない人とを比べても，糖尿病の有病率にはほとんど差がありません[図；右下]．

未踏の領域

ということは，このグラフのぽっかりと空いている領域に，実は 本当に『糖尿病発症を左右する遺伝子』が存在するのではないか，という疑問は当然わくでしょう．

もしもこの領域に遺伝子が見つかれば，それはこうなるだろうと期待されます．

これであれば，糖尿病の予測に使えるし，何より 『家族糖尿病遺伝率～30%を説明できない』という問題にも解答が得られます．

発見は困難

ただし，これも確証があってのことではなくて，まだ調べられていない領域があるから，正解はそこにあるのかもしれない(あってほしい)というだけです．
山師が まだ掘っていない山を見て，『あそこにこそ金鉱脈があるのかも』と思う心理と同じです．

しかも，今までの話から当然予測されるように，このような遺伝子の発見は非常に困難です．より大規模に，かつより詳細にヒトゲノム解析を行わねばなりません．

実際このアプローチを行ってみた報告もありますが；

期待通りの遺伝子は 発見できなかったようです．
もちろん『存在しない』という証明は不可能ですので，ある日突然発見されるのかもしれませんが．

[8]に続く